Статья

Гемостаз и экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО). Есть ли связь?

Технически идеально выполненная процедура экстракорпорального оплодотворения – всего лишь манипуляция, результат же возможен только в сочетании с идеальным балансом «параметров» организма, в том числе и параметров системы гемостаза. Система гемостаза и фибринолиза играет ключевую роль в формировании общей циркуляторной адаптации организма женщины к беременности и родам. На фоне приобретенных или генетических аномалий системы гемостаза (тромбофилии, тромбоцитопатии, коагулопатии) физиологическая активация процессов коагуляции и системного воспаления при беременности может приводить к декомпенсации равновесия гемостатического потенциала (ГП) и тем самым провоцировать развитие акушерских осложнений. (1). В некоторых публикациях приводятся данные о типичных изменениях в системе гемостаза, происходящих во время цикла ЭКО (12). В частности и то, что гормональная стимуляция яичников сопровождается повышением фактора фон Виллебранда, факторов V и VIII, фибриногена, снижением активности основных физиологических антикоагулянтов - антитромбина, белков C и S. Сообщается, что у женщин с внутрисосудистой свертываемостью (тромбофилией) может быть повышенный риск самопроизвольного аборта, доклинической потери беременности и повторной неудачной имплантации (12). В настоящее время наиболее изученные и распространенные тромбофилии включают такие факторы риска, как наследственный дефицит антитромбина III, лейденская мутация фактора V, мутация протромбина, полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1), фибриноген, тромбоциты. гликопротеины ITGA2, ITGB3 и некоторые другие.

Связь между гиперкоагуляцией крови и бесплодием или неудачей экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) вызывает недоумение, но, тем не менее, она существует (1,2). Гиперкоагуляция может быть внутренней или вызванной гормональным лечением, предшествующим процедуре ЭКО (2,3,6). Периваскулярные децидуализированные стромальные клетки эндометрия человека повышают концентрацию тканевого фактора (ТФ), активизируя систему гемокоагуляции, что является важной частью механизма, способствующего имплантации бластоцисты и предотвращает периимплантационное кровоизлияние во время эндоваскулярной инвазии трофобластов, смещение равновесия свертывания крови в сторону локального усиления образования тромбина может иметь некоторые положительные эффекты для благоприятного исхода ЭКО (4,5).

Современные инструментальные и лабораторные методы исследования дают возможность оценить общий процесс свертывания крови и образования сгустков, позволяют оценить процессы образования тромбина и образования сгустка, а также позволяют вести динамическое наблюдение во время коррекции гемостатической системы. Множественные исследования показали, что на исходном уровне у женщин, подлежащих ЭКО, наблюдается гиперкоагуляция крови, которая характеризуется значительным увеличением биомаркеров активации тромбоцитов и эндотелиальных клеток (1,2). Исходное состояние гиперкоагуляции клеток, которое сохранялось практически неизменным в течение периода введения гормональной терапии, применяемой для подготовки к ЭКО. Наблюдалось значительное сокращение времени свертывания крови. Уровни активности тканевого фактора (ТФа) и тромбомодулина (TMa) на исходном уровне и во время гормонального лечения также были значительно увеличены по сравнению с таковыми у женщин с естественной беременностью, протекавшей без осложнений. TФa и TMa являются биомаркерами активации эндотелиальных клеток или тромбоцитов, а повышенный уровень ТФа в плазме является маркером активации моноцитов. (8,9,10). Повышенные уровни ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1), активируемого тромбином ингибитора фибринолиза (ИФТА) или ингибитора пути тканевого фактора (ИПТФ), которые синтезируются и секретируются активированными эндотелиальными клетками, связаны с бесплодием и неудачами ЭКО (11).

Открывается весьма интересная концепция того, что повышенное образование тромбина является положительным предиктором исхода ЭКО, так как необходимо для имплантации бластоцисты, ремоделирования децидуализированных стромальных клеток эндометрия человека и последующей инвазии трофобластов и ремоделирования спиральных артерий и артериол(4,5). Концепция о том, что отсутствие повреждений эндотелиальных клеток, тромбоцитов или других клеток, которые потенциально выделяют прокоагулянтные фосфолипиды, является определяющим фактором для положительного результата ЭКО.
Курс по теме
Из источников (1,12,13,14) известно, что гепарин может улучшить внутриутробную среду у женщин с недостаточной фертильностью, усиливая факторы роста для улучшения прикрепления эмбриона к слизистой оболочке матки. Таким образом, низкомолекулярный гепарин (НМГ) часто предлагается женщинам, подходящим для ЭКО, в качестве дополнительного лечения в попытке повысить вероятность положительного результата. Но метаанализ показал, что вопрос об периимплантационном введении гепарина в циклах лечения вспомогательной репродукции улучшает частоту клинических беременностей у женщин с субфертильным возрастом, спорный. Так, в статье И.И. Тютрина «Значимость персонифицированного мониторинга гемостатического потенциала у пациентки с сочетанием комбинированной тромбофилии и тромбоцитопатии в повышении эффективности экстракорпорального оплодотворения» (1), продемонстрировано клиническое наблюдение за пациенткой с сочетанными гемостазиологическими нарушениями (тромбоцитопатия. носитель гетерозиготных полиморфизмов тромбофилии: ITGB3, ITGА2, PAI-1, MTHFR). В анамнезе – многократные неэффективные попытки программ ВРТ. Самопроизвольное прерывание беременностей происходило на ранних сроках по причине геморрагического синдрома на фоне применения низкомолекулярного гепарина (НМГ). Был предложен подход к ведению данной пациентки. Принцип заключался в персонифицированном мониторинге состояния системы гемостаза с помощью низкочастотной тромбоэластографии (НПТЭГ). Благодаря НПТЭГ возможно получить комплексную и информативную оценку показателей гемокоагуляции и фибринолиза цельной крови в режиме реального времени. Коррекция выявленных расстройств ГП осуществлялась назначением таргетной терапии: «Этамзилат» назначался для коррекции гипокоагуляции на начальном этапе фибриногенеза; для угнетения усиленной фибринолитической активности – «Транексам»; «Вессел Дуэ Ф» (сулодексид) – коррекция гиперкоагуляционного состояния, которая у данной пациентки, по мнению авторов, не должна была проводиться рутинно. Под контролем эффективности терапии по принципу «2П+2Д» удалось пролонгировать беременность до доношенного срока с рождением здорового ребенка.

Данный обзор позволяет сделать следующие выводы: гиперкоагуляция клеточного происхождения является доминирующим биологическим процессом, связанным с неудачей ЭКО. Гиперкоагуляция клеточного происхождения появляется на исходном уровне, до введения любого гормонального лечения, и это лечение не меняет ее. Современные инструментальные методы диагностики системы гемостаза являются наиболее актуальными для диагностики и динамического наблюдения во время коррекции системы гемокоагуляции у пациенток-объектов ЭКО. Персонифицированный подход при ведении пациентки с сочетанными гемостазиологическими нарушениями и экстракорпоральным оплодотворением способствует увеличению показателя «take-home baby».
1. «Особенности ведения женщин с постковидным синдромом при проведении ЭКО».

2. «Роль мониторинга гемостатического потенциала в обеспечении эффективности противотромботической терапии при COVID-19 (и постковидным синдроме)».
Лекции Ивана Тютрина на III Международном симпозиуме по гемостазу, который состоится 26 – 28 ноября онлайн:
1. «Особенности ведения женщин с постковидным синдромом при проведении ЭКО».

2. «Роль мониторинга гемостатического потенциала в обеспечении эффективности противотромботической терапии при COVID-19 (и постковидным синдроме)».
Лекции Ивана Тютрина на III Международном симпозиуме по гемостазу, который состоится 26 – 28 ноября онлайн:
Список литературы:
  1. Тютрин И.И., Клименкова В.Ф., Слизевич Д.С., Шитикова О.Г., Борзов Е.А. Значимость персонифицированного мониторинга гемостатического потенциала у пациентки с сочетанием комбинированной тромбофилии и тромбоцитопатии в повышении эффективности экстракорпорального оплодотворения. Акушерство и гинекология. 2020; 12: 249-254 https://dx.doi.org/10.18565/aig.2020.12.249-254

  2. Gerotziafas, G.T., Van Dreden, P., Mathieu d'Argent, E. et al. Impact of blood hypercoagulability on in vitro fertilization outcomes: a prospective longitudinal observational study. Thrombosis J 15, 9 (2017). https://doi.org/10.1186/s12959-017-0131-7

  3. Aune B, Høie KE, Oian P, Holst N, Osterud B. Does ovarian stimulation for in-vitro fertilization induce a hypercoagulable state? Hum Reprod. 1991;6:925–7.

  4. Lockwood CJ, Krikun G, Caze R, et al. Decidual cell-expressed tissue factor in human pregnancy and its involvement in hemostasis and preeclampsia-related angiogenesis. Ann N Y Acad Sci. 2008;1127:67–72.

  5. Girardi G. Role of tissue factor in feto-maternal development: a xiphos. J Thromb Haemost. 2011;9:250–6.

  6. Westerlund E, Henriksson P, Wallén H, et al. Detection of a procoagulable state during controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization with global assays of haemostasis. Thromb Res. 2012;130:649–53.

  7. Andersson O, Blomback M, Bremme K, et al. Prediction of changes in levels of haemostatic variables during natural menstrual cycle and ovarian hyperstimulation. Thromb Haemost. 1997;77:901–4.

  8. lann A, Seigneur M. Soluble markers of endothelial cell function. Clin Hemorheol Microcirc. 1997;17:3.

  9. Ohlin AK, Larsson K, Hansson M. Soluble thrombomodulin activity and soluble thrombomodulin antigen in plasma. J Thromb Haemost. 2005;3:976–82.

  10. Slavik L, Novak M, Ulehlova J, Prochazka M, Prochazkova J, Lattova V, Polak P, Pilka R. Possibility of coagulation system activation determination with tissue factor in pregnancy complications. Clin Lab. 2016;62:1851–6.

  11. Martínez-Zamora MA, Creus M, Tassies D, Reverter JC, Civico S, Carmona F, et al. Reduced plasma fibrinolytic potential in patients with recurrent implantation failure after IVF and embryo transfer. Hum Reprod. 2011;26:510–6.

  12. Andrey Momot, Inna Lydina, Lyudmila Tsyvkina, Oksana Borisova and Galina Serdyuk (November 21st 2012). The Means of Progress in Improving the Results of in vitro Fertilization Based on the Identification and Correction of the Pathology of Hemostasis, Enhancing Success of Assisted Reproduction, Atef M.M. Darwish, IntechOpen, DOI: 10.5772/52898. Available from: https://www.intechopen.com/chapters/41088

  13. Akhtar MA, Sur S, Raine-Fenning N, et al. Heparin for assisted reproduction. Cochrane Database Syst Rev. 2013;8, CD009452. doi:10.1002/14651858.CD009452.

  14. Fluhr H, Spratte J, Ehrhardt J, et al. Heparin and low-molecular-weight heparins modulate the decidualization of human endometrial stromal cells. Fertil Steril. 2010;93:2581–7.
Поделиться материалом: